A daganatos érújdonképződés lehetőségei

Egy gyönyörű videót találtam a daganatok vérellátásának kialakulásáról, ami arra ösztönzött, hogy röviden ismertessem a videón bemutatásra kerülő folyamat lényegét.

Az új, frissen növekedő tumorok kezdetben érmentesek, oxigén és tápanyagellátásuk egyszerű diffúzió útján valósul meg a környező szövetekből. Azonban további burjánzásukhoz, 1-2 mm-en túli növekedésükhöz és az áttétképzéshez a daganatnak szüksége van egy saját érhálózatra, amely képes lesz a szaporodó sejtek számára biztosítani a növekedő tápanyag- és oxigénellátást. Ezért a primer tumorok növekedésének kritikus pontja az ún. angiogenikus átkapcsolás (angiogenic switch): a tumor képessé válik arra, hogy a környező, egészséges szöveti erekből új kapillárisokat növesszen saját ellátása érdekében. A rosszindulatú daganatoknál az angiogenezis nemcsak a tumor fejlődését, hanem az áttétek képződését is elősegíti – a rákos sejtek érpályába jutásának és szóródásának megkönnyítésével.

Az az elmélet, hogy a tumorok növekedése az erezettségüktől is függ, az 1970-es években Judah Folkman amerikai kutatótól származott. A New England Journal of Medicine-ben megjelent cikke szerint ha megakadályozzuk a daganat ereződését, az képtelen 1-2 mm-től nagyobbra nőni. Elképzeléseit először kétkedéssel fogadták, de később széles körben ismertté vált, és a további felfedezések őt igazolták. A Folkmann-laboratórium úttörő munkát végzett nemcsak az ereződés megismerésében, de a angiogenezist gátló gyógyszerek, mint új támadáspontú daganatellenes szerek kifejlesztésében is.

Az angiogenezis a tumoros érújdonképződésen kívül számos más kóros folyamatban (pl. retinopathia diabetica, macularis degeneratio, rheumatoid arthritis, psoriasis, stb.), de ezeken kívül egészséges, élettani folyamatokban is szerepet játszik. Az embrionális fejlődésben a differenciálódó endothelsejtekből az új erek képződésének folyamatát vasculogenezisnek nevezzük. Felnőttkorban a sebgyógyuláskor és szövet-regenerálódáskor, nőknél a méhnyálkahártya havonkénti megújulásakor, a petesejt kilökődése után a sárgatestté alakuló tüszőben, és terhesség során a placentában – az angiogenezis élettani folyamat. Mind az ébrényi, mind a felnőtt élet folyamán az angiogenezis szigorúan szabályozva van, amelyet a gátló (angiosztatikus) és a serkentő (angiogenetikus) faktorok finoman összehangolt aránya határoz meg. Ez az egyensúlyt borítják fel környezetükben a neoplasmák.

Ma már számos olyan mechanizmus ismert, amelyekkel a daganatok érképződést tudnak elindítani. Ezek közül a legfontosabb valószínűleg az ún. daganat indukálta neoagiogenezis (ezt mutatja be a fenti videó). Ennek lényege, hogy a tumorszövet a gazdaszervezet már meglévő ereinek endothelsejtjeit és mesenchimális sejtjeit aktiválva új erek képződését, bimbózását stimulálja.

A folyamatot a tumorban termelődő növekedési faktorok bizosítják. A legfontosabb növekedési és differenciációs faktorok (a teljesség igénye nélkül) a VEGF, a bázikus FGF, angiopoetin 1, 2 és a PDGF. Ezek a receptorukhoz kötődve számos angiogenezist mediáló jelátviteli utat aktiválnak a célsejtjeiken, főleg az endothelsejteken.

A VEGF (vascular endothelial growth factor) az érfejlődés fő szabályzómolekulája. A termelődésének és szekréciójának fő stimulusa a hipoxia. A felnőtt testi sejtek alacsony oxigén koncentrációra adott VEGF-termelő válasza korlátozott, így a korai tumorsejtek sem rendelkeznek ezzel a képességgel. A vasculatura hiányában „éhező” és „fuldokló” korai, növekedésében elakadt gombostűfejnyi tumortömeg csak akkor tud tovább burjánzani, ha megjelennek olyan új, mutáns tumorsejtek, amelyek képessé válnak hipoxia-indukálta transzkripciós faktorok kifejeződésével reagálni, majd VEGF-t szekretálni. Ez az angiogenikus átkapcsolás (switch) lényege. A termelt VEGF az endothelsejteken kifejeződő VEGF-receptorokon hat, amelynek következtében az endothelsejtek aktiválódnak. Meglazulnak a sejt-sejt és sejt-bazálmembrán összeköttetések, a termelődő proteázok elbontják az alaphártyát, majd a motilissá vált endothelsejtek kinyomakszanak az érfalból. Ezután a sejtközötti alapállományt elemésztve a VEGF forrás felé kemotaktikusan haladva előre megteremtik a helyet a további osztódásoknak, és csőszerűen elhelyezkedve létrehozzák az új kapillárisokat; tulajdonképpen az új erek belenőnek a tumormasszába, miközben az anyaérrel való kapcsolatuk folytonos marad.
A VEGF felfedezését követően egy másik, az angiogenezisben nélkülözhetetlen
növekedési faktor családot is azonosítottak. Az angiopoetinek legfontosabb képviselői az angiopoetin 1 és 2 (Ang1, Ang2), receptoruk a receptor tirozin-kinázok csoportjába tartozó Tie-2. Az egészséges strómasejtek által termelt Ang1 elősegíti az endothelsejt-extracelluláris mátrix és az endothelsejt-perivascularis sejt kölcsönhatásokat, hogy stabil, hézagmentes erek jöjjenek létre. A PDGF és a bázikus FGF segíti az említett perivascularis sejtek (pericyták, simaizomsejtek) toborzását az érfalba. Az Ang1 további szerepe az érett vérerek nyugalmának és stabilitásámak biztosítása, és a VEGF, valamint a gyulladásos citokinek okozta érfalpermeábilitás növekedésének akadályozása.
Az Ang2 is a Tie-2 receptorhoz kötődik, így az Ang1 kompetitív antagonistája. Ang2 jelenlétében a tumormassza körüli egészséges szöveti erek elvesztik stabilitásukat, és érzékenyebbé válnak az átépülési szignálokra. Az endothelsejtek ECM-hoz és sejtekhez való kötődése gyengül, így jobban reagálnak a VEGF “hívó szavára”.

Előfordul, hogy a daganatszövetet fehérvérsejtek szűrik be. Az általuk termelt gyulladásos citokinek közül többnek endotheliális mitogén fukciója is van: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α stb.

Miután a daganatok mikrokörnyezetében az angiogén hatású citokinek összetétele véletlenszerű és aránya az élettanitól jelentősen eltérő, a beinduló új erek sarjadzása, bimbózása sem tökéletes. Az újonnan képződött erezet abnormális: felépítése irreguláris, a véráramlása kaotikus. Tekervényes lefutású, egyenlőtlen átmérőjű erek alkotják, sűrű leágazásokkal, shuntölődésekkel. A bazálmembrán nem folytonos vagy hiányozhat, a sejtek között nagy nyílások (fenesztrációk) vannak, emiatt nagy az érfal permeábilitása. Ez megnövekedett interstitiális nyomáshoz vezet. A strukturálisan kevésbé ellenálló érfalat a nagy interstitiális nyomás összenyomhatja, zárva tarthatja a lumeneket. Ez a daganatellenes gyógyszerek bejutását is akadályozhatja.

Az új kutatások az érújdonképződés néhány egyéb mechanizmusát is felfedték. Ilyen pl. a postnatalis vasculogenezis, amelynek során a ráksejtek által termelt VEGF a csontvelőből endotheliális és mesechimális progenitorsejteket mobilizál, amelyek a véráram útján a magába a daganatba jutva, ott helyben endothelsejtekké és pericitákká differenciálódva hozzák létre az új kapillárisokat.

Más tumoroknak nincs is szükségük új erekre, elég ha a kapillárisokkal különösen dúsan átszőtt szövetek (ilyen pl. a tüdő, bőr) saját ereit használják fel. A tumormassza mintegy "bekebelezi" a már meglévő ereket, de nem pusztítja el, hanem növekedési faktorokat termelve életben tartja őket saját használatra.

Ezeknél még érdekesebben viselkednek azok a rákok, amelyek a növekedő sejttömegükön belül olyan csatornarendszert képesek létrehozni, amelyeknek nincs endothelborítása, de közlekedik a normális érrendszerrel. A csatornákat tehát nem endothelsejtek, hanem maguk a daganatsejtek bélelik! Ez az ún. vaszkulogén mimikri jelensége. Tudjuk, hogy a tumorsejtek genetikailag rendkívül plasztikusak, képesek embrionális angioblastos programokat újraindítani, így megjelennek bennük az endothelsejtekre jellemző transzkripciós faktorok, enzimek, sejtfelszíni markerek és adhéziós molekulák. Így az endothelsejtekhez hasonlóvá válva lesznek képesek kapillárisszerű csatornákat képezni, amely biztosítja a vérellátásukat.

A daganatos angiogenezis kutatása az új, érképződést gátló gyógyszerek kifejlesztése miatt fontos. Számos támadáspont felfedezésre került, amelyeken keresztül lassítható, meggátolható az elsődleges és a metasztatikus rosszindulatú daganatok növekedése. Ezek közül már ma alkalmaznak néhányat, az új szerek fejlesztése és kipróbálása pedig folyamatosan zajlik.

Forrás:

1. Réz Gábor: A daganatok érrendszere. Természet Világa, 133. évfolyam, 11. szám, 2002. nov.
2. Kopper László, Tímár József: Molekuláris onkológia. Semmelweis Kiadó, Bp., 2007.
3. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J.: Harrison's Principles of Internal Medicine (17th Ed.). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2008.
4. Dr. Bányász Ilona: A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és az angiopoietin molekula család szerepe hipoxiás kórképekben